BIOGERONTOLOGIA: Envejecimiento y Muerte Celular

"Lo más sorprendente del envejecimiento es que, tras el milagro de la morfogénesis, la creación de un organismo a partir de una masa de células, el cuerpo es incapaz de mantenerse tal y como se formó" (Kirkwood, 1979)



Introduccion Explicaciones geneticas y evolucionistas  Teorias  Cambios celulares 
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1. Introducción.

¿En qué consiste el envejecimiento? Los biologos no acaban de llegar a un claro consenso para definir el envejecimiento. Si aceptamos que el envejecimiento es un proceso genéticamente programado, entonces ¿Cuando empieza realmente? ¿Es el desarrollo embrionario, que resulta en la diferenciación de tejidos, una forma especializada de envejecimiento?. Por otra parte ¿Hemos de considerar el envejecimiento como un proceso evolutivo normal o mas bien como un proceso involutivo o patológico?

Para evitar controversias podemos definir el ENVEJECIMIENTO como "los cambios que ocurren en la morfología y funcionamiento celular como consecuencia del paso del tiempo". Por tanto cualquier explicación sobre el envejecimiento debe aclarar:

2. Explicaciones genéticas y evolucionistas.

La mayoría de las células normales muestran una sorprendente dificultad para proliferar indefinidamente. Por ejemplo los fibroblastos tomados de un feto humano normal, mantenidos con un medio de crecimiento standard, sólo efectuan unas 50 ± 10 duplicaciones. Hacia el final de este periodo la proliferación se va frenando y acaba por detenerse (todas las células, después de pasar a un estado quiescente mueren). Si por contra tomamos fibroblastos de una persona de 40 años y los mantenemos en igualdad de condiciones, se observa que estos detienen sus divisiones después de unos 40 ciclos, mientras que si los fibroblastos proceden de una persona de 80 años lo detención de la división se produce después de unas 30 duplicaciones. Además los fibroblastos de animales con una vida media más corta dejan también de dividirse después de un menor número de ciclos de división. Estos datos parecen apoyar un cierto control genético de la longevidad, que por otra parte no ha sido totalmente clarificado a pesar de la considerable atención que le dedican los gerontólogos moleculares (no parecen existir genes que controlen específicamente la duración de la vida).

Otras ideas sugieren que el proceso del envejecimiento se debe comprender como un resultado, positivo o negativo, de la evolución (Strehler, 1977). Por tanto se pueden concebir dos razones para la aparición del envejecimiento: o bien la involución senil de los individuos aumenta las posibilidades de sobrevivir de la especie, o bien el envejecimiento es un efecto secundario de otras características que sí tienen un efecto positivo por favorecer la adaptación de los organismos a su medio (Miquel, 1987). La primera hipótesis fue ya enunciada por Weissman en 1891: "Los individuos envejecidos y enfermos no son inocuos para la especie, sino perjudiciales puesto que ocupan el lugar de los sanos. Por ello, gracias a la selección natural, la vida de los individuos hipotéticamente inmortales... se reduce a un límite que proporciona las condiciones más favorables para la existencia simultánea de un número tan elevado como sea posible de individuos vigorosos". Estos razonamientos no parecen tener ninguna validez formal (Comfort, 1979; Miquel, 1987) dado el caracter de circulo vicioso de su lógica, pues si no se envejeciera no haría falta eliminar a los "individuos envejecidos y enfermos", ya que todos conservarían el vigor inicial de la juventud y tendrían las condiciones óptimas para la supervivencia de la especie.

La hipótesis opuesta es que el envejecimiento es una consecuencia no planificada (y sin relevancia desde el punto de vista evolucionista) de una adaptación positiva al medio. ¿Cuales son entonces las posibles causas que conducen a este proceso?

3. Teorías sobre el envejecimiento.

La tabla 1 muestra algunas de las teórias mas utilizadas para explicar los cambios que se producen durante el proceso del envejecimiento.

Debido a que el envejecimiento se manifiesta en un gran número de alteraciones a cada nivel de organización biológica, es probable que todas estas teorías (o al menos algunas de ellas) tengan algo de razón, por lo que comentaremos brevemente las más importantes. En cualquier caso en la actualidad las teorías que propognan una causa única del envejecimiento (molecular, celular o fisiológica) están siendo abandonadas en favor de "teorías integradoras" que combinan conceptos clásicos y modernos y dan una explicación más satisfactoria del proceso del envejecimiento.

3.1. Teoría de las mutaciones somáticas

Esta teoría establece que el envejecimiento es debido a mutaciones aleatorias que ocurren en las células postmitóticas, como resultado de la acción de mutágenos químicos, agentes ionizantes.... A favor de esta idea tenemos el hecho de que los animales sometidos a irradiación, normalmente presentan un acortamiento de su vida media. En este sentido el periodo medio de vida de una especie podría estar determinado por el tiempo que tardan sus miembros en sucumbir a dosis letales de mutágenos.

El valor de esta teoría es limitado ya que no puede responder a fenómenos importantes como por ejemplo:

Así pues esta teoría, aunque puede explicar algunas abnormalidades que se presentan durante el curso del envejecimiento, no puede considerarse como un mecanismo a nivel general.

3.2 Teoría del Uso o Desgaste (Wear and Tear)

Propone que las partes integrantes de los organismos se desgastan debido simplemente al uso repetido. Esta teoría supone que la actividad normal de las células conlleva a una serie de desordenes. Así por ejemplo puede ocurrir un daño en el DNA o en otros sistemas enzimáticos como consecuencia de la acción de radicales libres, de un aumento de la temperatura....

Esta teoría permite explicar porqué los organos adultos sufren una degeneración gradual con la edad. Sin embargo es demasiado simplista al intentar igualar el desgaste biológico y físico. En este sentido podemos encontrar ejemplos en los que el uso repetido no sólamente no deteriora las células y los organismos, sino todo lo contrario: por ejemplo el uso muscular repetido (=gimnasia), fortalece los organismos, y el mantenimiento de una cierta actividad mental tiene un efecto favorable sobre las funciones cognitivas en los sujetos de edad.

3.3. Teoría de la acumulación catastrófica de errores

Sugiere que la senescencia tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de errores que se autopropagan en la maquinaria biosintética de las células. Está teoría no permitiría explicar como las células de las lineas germinales e incluso células somáticas ordinarias mantenidas en condiciones adecuadas son capaces de proliferar indefinidamente.

3.4 Teoría de la regulación genética del envejecimiento

Propone que el mecanismo del envejecimiento es análogo al de la diferenciación y desarrollo. Antes de exponerla conviene recordar dos importantes características de los individuos en el contexto del desarrollo:


 

Esta teoría del control genético de la longevidad no es totalmente aceptada. Hasta ahora no se han encontrado (aunque se han buscado exahustivamente) genes que controlen específicamente la duración de la vida, sin embargo es bien conocido que un buen número de células tumorales o aquellas en las que se introduce un oncógeno virico o celular son inmortales.. Por ejejmplo la introducción en fibroblastos embrionarios de roedores del virus SV40 conduce a su inmortalización. Parece ser que en este proceso, se halla implicado el antígeno LT (larte T antigen), lo que se ha observado a través del virus allel tsA58, agente termosensible del gen.

Esta hipótesis también mantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la diferenciación, ligada al acúmulo durante la evolución de genes deletéreos de acción tardía, que provocarían la desconexión irreversible de los procesos de síntesis. De esta forma, la limitación de la vida puede ser, en sí misma, una adaptación al medio ambiente, que da al organismo un mecanismo destructor en forma de genes autodestructores o de genes desconectores de los procesos de síntesis y que constituye una fase más del desarrollo: morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento, todos ellos codificados genéticamente. En este sentido, la fusión de células jóvenes, con viejas, formando células heterocariotas, o la inyección a células jovenes demRNA procedente de células viejas, frena su disposición para la mitosis, inhibiendo la sintesis de DNA en los núcleos jovenes. Este efecto se debe a un factor que difunde de las células viejas y que parece ser la misma proteína que previene a las células de entrar en nuevos ciclos mitóticos. A su vez, el análisis del DNA de los fibroblastos viejos ha puesto en evidencia que los genes senescentes muestran algunos cambios como metilaciones, reorganizaciones o amplificaciones. En todo este proceso podrían participar la activación de oncogenes o la inactivación de antioncogenes.

3.5. Teoría de la perdida o inactivación del DNA nuclear o Mitocondrial.

Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en los mecanismos de información genética, con el paso del tiempo se alteren las moléculas del DNA nuclear a causa de reacciones no programadas que conduzcan a su inactivación. Sin embargo los datos experimentales no apoyan esta hipótesis, ya que las propiedades fisico-químicas del DNA nuclear parecen ser idénticas en las células de los animales jovenes y viejos.

Otro grupo de autores mantienen que no es el genóma nuclear sino el mitocondrial el blanco inicial de la desorganización que ocurre durante el proceso del envejecimiento. La especial vulnerabilidad del DNA mitocondrial (que conlleva a su total desaparición en algunos tipos de células) se debe fundamentalmente a:

Fig. 2. Localización del genoma mitocondrial
 

3.6. Teoría de los radicales libres.

Los datos experimentales parecen sugerir (al menos en Drosophila y nemátodos) que el aumento en la duración de la vida esta en relación con una cierta depresión del metabolismo. Esto apoya las ideas sobre el papel desorganizador que juegan los radicales de oxígeno que se liberan durante la respiración mitocondrial.

Aproximadamente el 1% del O2 utilizado en las mitocondrias es transformado en radicales superóxido (O2-), de forma que aproximadamente se producen 107 moléculas de O2- por mitocondria y día. Este radical es altamente tóxico y aunque es detoxificado por la enzima mitocondrial superoxido dismutasa, este mecanismo no es perfecto puesto que produce H2O2. A su vez el H2O2 (que no es totalmente eliminada por la catalasa y lás peroxidasas intramitocondriales) reacciona con los radicales superoxido para producir hidroxilo (OH-). Este hidroxilo, junto a las moléculas de O2 (también liberadas en la cadena respiratoria) puede llegar a producir la peroxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales y por tanto inducir alteraciones en la función de estos orgánulos.

3.7. Otras teorías

Aparte de las comentadas anteriormente existen otras teorías que pretenden explicar los cambios que se producen durante el envejecimiento. Entre estas teorías estan:

3.8. Teoría Integradora: Desgaste metabólico, Diferenciación celular y Radicales libres.

Unos de los conceptos clásicos sobre las causas del envejecimiento es la teoría del desgaste de las células somáticas como consecuencia de su trabajo fisiológico. Una versión mas moderna, expresada en lenguaje bioquímico, es la teoría de la toxicidad residual del oxígeno según la cual el envejecimiento tiene lugar a una ligera insuficiencia de las defensas contra la toxicidad del oxígeno y los radicales libres. Lás teorias de PEARL que sostienen que la intensidad del metabolismo aerobio controla el ritmo de la desorganización senil, estan de acuerdo con la observación de que en las células viejas se dá una disminución de las mitocondrias (que son los orgánulos donde se liberan la mayor parte de los radicales libres de oxígeno).

Un fallo en las teorías sobre el oxígeno y las radicales libres, tal y como fueron enunciadas originalmente, es que no explican porque una gran cantidad de células como las espermatogonias del tejido testicular y las células de las criptas de Lieberkhún del intestino evitan el ataque de los radicales libre y gozan de aparente inmortalidad. Además los radicales libres no siempre son nocivos, sino que desempeñan un importante papel biológico en procesos tales como la detoxificación microsomal y la fagocitosis.

Fig. 3. Cascada de sucesos que contribuyen a la muerte celular en funcion del tiempo y relacion de sus posibles causas (Modificado de Ruiz Torres, 1995)

La reconciliación de todas estas teorías puede encuentrarse en los conceptos de Weisman y Minot sobre el nexo entre el envejecimiento y la diferenciación celular. Así estos autores mantienen que la causa fundamental el envejecimiento radica en los procesos de diferenciación celular, que conllevan una perdida del potencial regenerador. Según Weismann los animales multicelulares que derivaron de los organismos unicelulares e inmortales perdieron su capacidad de vivir para siempre debido al principio de división del trabajo que produjo células especializadas destinadas al apoyo de las células encargadas de la reprodución. Esta ideas estan avaladas por los estudios de Microscopía Electrónica que demuestran que las células capaces de dividirse no sufren degeneración ultraestructural al envejecer los organismos que las contienen. También se confirman por la observación de que incluso in vitro, los fibroblastos han de pasar por un proceso de diferenciación antes de que se inicie la involución senil.

Las investigaciones teóricas y experimentales apoyan el concepto de que en las células diferenciadas irreversiblemente (por ejemplo las neuronas humanas) el conflicto entre la desorganización mitocondrial inducida por los radicales de oxígeno, y la protección antioxidante de este orgánulos se resuelve a favor de una progresiva desorganización estructural y bioquímica. Estas alteraciones que dificultan la síntesis intramitocondrial de ATP resultan en los altos niveles de O2 que se liberan en la cadena respiratoria de las células diferenciadas. La Figura tal muestra una explicación lógica del envejecimiento de los organismos basada en la aplicación del método de análisis de sistemas. Los procesos que ocurren a nivel molecular se indican a la izquierda, mientras que los efectos a niveles más evidentes se presentan a la derecha.

Según esta teoría no habría envejecimiento mitocondrial en las células que no han perdido la capacidad mitótica, debido a que estas mitocondrias estan protegidas por un mecanismo rejuvenecedor de gran eficacia que es la frecuente renovación de macromoléculas (incluidos los lípidos estructurales y las proteínas hidrofóbicas de las membrana mitocondrial interna). Esta renovación se produciría fundamentalmente a través del proceso de división mitocondrial que tiene lugar durante la mitosis. Por el contrario en las células diferenciadas, el recambio de los componentes de las membranas mitocondriales es mucho mas lento y por lo tanto estas membranas son más vulnerables a la desorganización y a la degradación lisosomal. Esto conllevaría a la aparición de cantidades crecientes de mitocondrias degeneradas, que se manifiestan ultraestructuralmente como granúlos de lipofuscina.

La lipofuscina o pigmento del envejecimiento se acumula con el paso del tiempo en las células diferenciadas. Gran parte de estos orgánulos proceden de mitocondrias que han sido objeto de alteracion peroxidativa y subsiguiente digestión por lisosomas, por lo cual las células que contienen cantidades elevadas de lipofuscina probablemente poseen una disminución de su capacidad bioenergética. Este daño mitocondrial da lugar a una disminución de la cantidad disponible de energía (en forma de ATP) que ocasiona alteraciones secundarias en el resto de orgánulos celulas.

Fig. 4. Granulos de lipofuscina en neuronas (flechas)
 

En esencia esta hipótesis mantiene que a causa del ambiente mutagénico y la relativa desprotección del genoma mitocondrial, el envejecimiento surge debido a una gradual perdida del contenido mitocondrial, lo cual conllevaría a la desorganización del resto de organelas y a cambios bioenergéticos y fisiológicos a nivel celular y de los organismos, que se traducirían en la disminución de la resistencia al estres que caracteriza al envejecimiento.

4. Cambios celulares que acompañan al envejecimiento.

Durante el proceso del envejecimiento se poducen a nivel celular una sere de cambios morfológicos y fisiológicos. Algunos de estos cambios se presentan en la tabla 3.

Un estudio cuidadoso de la literatura demuestra que se pueden añadir muchas otras modificaciones. Paradójicamente, todas esas alteraciones biológicas tienen lugar sin un deterioro evidente en la conducta y en muchas de las funciones fisiológicas de los individuos senescentes.

El cambio más relevante en la función celular es la diminución de la síntesis proteica. Se trata de un fenómeno íntimamente vinculado con las modificaciones celulares del envejecimiento, aunque en algunos enzimas, como por ejemplo la síntesis de proteínas fibrilares ocurre lo contrario. El DNA sufre importantes daños debidos a la acción de agentes tanto endogenos (como los radicales libres) como exógenos, lo que junto con la capacidad de reparación del mismo disminuida, parece justificar estas alteraciones en la síntesis proteica. A su vez, un buena serie de modificaciones funcionales celulares esta intimamente vinculada a alteraciones en la interacción de los efectores humorales (hormonas, factores de crecimiento,... ) con sus receptores celulares y en los procesos de trasducción de estas señáles.

El envejecimiento modifica también la relación de las células con su entorno. El fenómeno más llamativo es la pérdida paulatina del contenido celular y su sustitución por material conectivo. Aún cuando exista una disminución en la síntesis, hay una disminución asociada del catabolismo, lo que da lugar a este aumento de los tejidos conjuntivos.

En definitiva, lo que parece ser que sucede es que la maquinaria enzimática diseñada para escindir y reparar los errores presentes en el ADN nuclear y mitocondrial va perdiendo su eficacia. Esto unido a las reacciones inducidas por los radicales libres da lugar a peroxidación lipídica y cambios en las membranas celulares, especialmente en organelas como las mitocondrias y los lisosomas. También se producen cambios en moléculas de larga vida, como el colágeno, la elastina y el material cromosómico. Además las reacciones por radicales libres rompen las cadenas de hexosaminoglicanos y conducen a la acumulación intracelular de materal metabólicamente inerte, como son el ceroide y el pigmento de la edad o lipofuscina. Esto se traduce morfológicamente en la acumulación de lipofuscina en diversas células (neurónas, células miocárdicas, hepatocitos...). En casos extremos, la lipofuscina desplaza al núcleo y a las organalas citoplasmáticas hacia la periferia, alterando la función celular normal.


 

 

Fig. 5. Deposito de acumulos de Lipofuscina en el citoplasma celular (flechas)
 
 

Dado que las manifestaciones más notables de la senescencia se producen en el plano cognitivo, es en el sistema nervioso central donde se han estudiado mas a fondo los cambios morfológicos con la edad. A este nivel se observa, además del acúmulo de lipofuscina, una pérdidad de número de neuronas de hasta un 30 por ciento, con disminución de contactos sinápticos y de la actividad de diversos neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, GABA, neuropéptidos), proliferación astrocitaria y aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares.

Fig. 6. Degeneracion neurofibrilar del tejido nervioso
Además se producen modificaciones químicas en la composición de los lípidos de las membranas neuronales, que provocan alteraciones en las propiedades de conductividad y un descenso en la fluidez de las mmbranas de las vesículas sinápticas. Esto determina una disminución de la velocidad y eficacia con la que las fibras nerviosas propagan los impulsos eléctricos.

5. Resumen.

Ninguna de las teorías del envejecimiento, basadas en un mecanismo único, como mutación genética o error en la síntesis de proteínas, da una explicación satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de organización biológica, desde el molecular al fisiológico.

Actualmente parece ser más adecuado entender el proceso del envejecimiento, como una combinación de diversas causas, que son secundarias al proceso de diferenciación celular. De esta forma las células diferenciadas tienen que distribuir una cantidad limitada de la energía, que obtienen a través de la respiración mitocondrial, entre la reparación y la función de las propias células. En las mitocondrias (con niveles muy altos de consumo de oxígeno) predomina la desorganización peroxidativa sobre los mecanismos de regeneración de organelas, lo que desencadena una alteración progresiva de las mismas, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su capacidad bioenergética. Esto, a su vez, se traduce en una disminución de la función fisiológica y de la resistencia al estrés de las células.

El fenómeno del envejecimiento individual se entiende mejor desde la perspectiva de la especie.. Hay que tener en cuenta que el animal multicelular es una simbiosis entre células reproductores y células somáticas qie se descartan cuando han cumplido su función.

Fig. 7. Teoria integradora del envejecimiento

6. Preguntas de Revisión.

Hay quien dice que si quieres vivir una larga vida debes elegir elegir unos longevos padres; ¿Existe algún apoyo científico para tal idea?

En general, los cambios histoquímicos que aparecen en la senescencia pueden ser considerados como anormales, en el sentido de que no se encuentran en los adultos jovenes y sanos, por tanto, la vejez ¿debe ser considerada como una enfermedad?

¿Mantener o incrementar la actividad fisiológica, puede frenar o acelarar el declive de los organismos durante los años finales de vida?

¿La inactivación de los radicales libres de oxígeno utilizando sustancias antioxidantes como la N-terbutil a-feniltrona o la vitamina E, podría tener algún papel para frenar el proceso del envejecimiento?

Algunos autores mantinen que una medida paliativa para disminuir o retrasar el envejecimiento puede ser el control sobre las calorías ingeridas. ¿Existe alguna razón científica para proponer esto?

7. Referencias bibliográficas.

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Ultima revision: 18 Enero, 1998
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